La Congrégation est composée d’un Cardinal Préfet, S. Em. Card. Leonardo Sandri(lequel la dirige et la représente avec l’aide d’un Secrétaire) et de 27 Cardinaux, un Archevêque et 4 Évêques, désignés par le Pape ad quinquennium. Sont membres de droit les Patriarches et les Archevêques Majeurs des Églises Orientales et le Président du Conseil Pontifical pour la promotion de l’unité des Chrétiens.
L’activité des Cardinaux membres consiste à définir, réunis en assemblée spéciale ordinaire ou plénière, les questions les plus importantes, alors que les problèmes d’importance mineure sont résolus par le Préfet.